根据发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项西北大学医学研究，调节运动神经元中激酶的活性可能有助于减轻线粒体缺陷和脊髓性肌萎缩症的其他症状，为这种毁灭性疾病提供了一种新的治疗途径。
根据肌肉萎缩协会的说法，脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种影响运动神经元的遗传性疾病，它会破坏控制随意肌肉运动的神经细胞。患有先天性肌肉萎缩症的儿童通常爬行、行走、坐起和控制头部运动的能力受损。
根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的数据，这种疾病是幼儿死亡的首要遗传原因，因为大多数出生时患有1型SMA的儿童将在两岁前死亡。
尽管这种疾病会使人衰弱，但触发SMA发展的分子机制尚不清楚，资深研究作者、肯和露丝·戴维神经病学儿科副教授马永超(Yongchao C. Ma)博士说。
“SMA是一种小儿运动神经元疾病;这几乎就像儿童的渐冻症。大约每6000名活产婴儿中就有1人患有SMA，每50人中就有1人是该疾病的携带者。虽然这种疾病非常普遍，但我们对这种疾病知之甚少，因为大多数患者在3岁之前就去世了，也没有像冰桶挑战这样的宣传活动。”
“目前的治疗方法只能帮助一小部分患者，对于一些治疗方法，比如基因治疗，已经有证据表明，从长远来看，它可能会产生强烈的副作用。”在SMA的发病机制中，是什么导致了运动神经元的退化，这一直是我的实验室感兴趣的问题。”
在这项研究中，Ma和他的团队意外地发现了周期蛋白依赖性激酶5 (Cdk5)的过度激活，这种激酶在中枢神经系统神经元中表达，导致线粒体缺陷和运动神经元变性。
首先，研究人员观察了来自人类SMA患者和SMA小鼠的诱导多能干细胞，发现Cdk5活性增加。
然后，科学家们通过基因敲除小鼠体内的Cdk5激活剂和对人类细胞使用药理学抑制剂来降低Cdk5的活性。两种方法均能显著减少运动神经元的变性，减轻SMA疾病的一些主要症状，包括运动神经元的过度兴奋性、运动神经元的兴奋性突触丧失以及神经肌肉连接处肌肉上运动神经元轴突的失神经支配。
马说，这些发现进一步加深了科学家对SMA的理解，并指出Cdk5是治疗发展的未来方向。这项研究还首次揭示了Cdk5和线粒体缺陷之间在维持钙稳态方面的正反馈回路。马说，这种反馈回路最终导致运动神经元兴奋性毒性和退化。
“在这项研究中，我们已经确定了Cdk5信号在导致SMA的线粒体缺陷和选择性运动神经元变性中的意想不到的作用，”Ma说。“基于我们在小鼠模型和人类诱导多能干细胞疾病模型中的基因拯救，这确实为SMA提供了新的致病机制和新的治疗策略。”这也可能对其他运动神经元疾病有影响，比如ALS。”
由于目前可用的Cdk5抑制剂具有高毒性风险和低特异性，Ma说他希望开发一种生物活性抑制剂，可以专门针对该途径来减少运动神经元的变性。
马说:“因为我们的工作也将Cdk5过度激活与线粒体缺陷联系起来，我们也在探索如何在Cdk5信号级联上低一级恢复正常活动。”“如果我们能够靶向或修复线粒体缺陷，这可能会帮助患有SMA或ALS的患者，并将是一个全新的治疗方向。”
更多信息:Nimrod Miller等人，减轻Cdk5异常激活减轻脊髓性肌萎缩症的线粒体缺陷和运动神经元疾病症状，美国国家科学院院刊(2023)。DOI: 10.1073 / pnas.2300308120期刊信息:美国国家科学院院刊
西北大学提供
引用:脊髓性肌萎缩症的新治疗策略(2023,12月5日)检索自https://medicalxpress.com/news/2023-12-therapeutic-strategies-spinal-muscular-atrophy.html
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